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Jun 01, 2024

Ricablaggio metabolico in MYC

Scientific Reports volume 13, numero articolo: 1273 (2023) Cita questo articolo 1284 Accessi 1 Altmetric Metrics dettagli Il medulloblastoma (MB) è il tumore cerebrale maligno più comune nei bambini.

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 1273 (2023) Citare questo articolo

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Il medulloblastoma (MB) è il tumore cerebrale maligno più comune nei bambini. I pazienti con MB ad alto rischio che presentano amplificazione o sovraespressione di MYC presentano una prognosi molto sfavorevole. L'attivazione aberrante di MYC riprogramma notevolmente il metabolismo cellulare per sostenere la tumorigenesi, ma il modo in cui il metabolismo è disregolato nel MB guidato da MYC non è ben compreso. Prove crescenti hanno svelato il potenziale degli inibitori del bromodomain BET (BETi) come agenti di prossima generazione per il trattamento del MB guidato da MYC, ma se e come i BET possano influenzare il metabolismo delle cellule tumorali per esercitare le loro attività antitumorali rimane sconosciuto. In questo studio, esploriamo le caratteristiche metaboliche che caratterizzano il MB guidato da MYC ed esaminiamo come queste vengono alterate dall'inibizione del bromodomain BET. A tal fine, abbiamo utilizzato un approccio metabolomico basato su NMR applicato alle linee cellulari MB D283 e D458 guidate da MYC prima e dopo il trattamento con BETi OTX-015. Abbiamo scoperto che OTX-015 innesca uno spostamento metabolico in entrambe le linee cellulari con conseguente aumento dei livelli di mio-inositolo, glicerofosfocolina, UDP-N-acetilglucosamina, glicina, serina, pantotenato e fosfocolina. Inoltre, mostriamo che OTX-015 altera il metabolismo dell'ascorbato e dell'aldarato, il metabolismo dell'inositolo fosfato, il sistema di segnalazione del fosfatidilinositolo, il metabolismo dei glicerofosfolipidi, il metabolismo dei lipidi eterei, la biosintesi dell'aminoacil-tRNA e le vie metaboliche di glicina, serina e treonina in entrambe le linee cellulari. Queste intuizioni forniscono una caratterizzazione metabolica delle linee cellulari MB infantili guidate da MYC, che potrebbe aprire la strada alla scoperta di nuovi percorsi farmacologici. È importante sottolineare che questi risultati contribuiranno anche a comprendere gli effetti a valle dei BETi sul MB guidato da MYC, aiutando potenzialmente lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per combattere il medulloblastoma.

Il medulloblastoma (MB) è il tumore maligno più comune del sistema nervoso centrale (SNC) nei bambini e origina da lesioni embrionali generate da diverse popolazioni di cellule progenitrici durante le prime fasi dello sviluppo cerebrale1,2. Fu descritto per la prima volta nel 1926 come un sottoinsieme del glioma3. Da allora, i progressi nella genetica molecolare hanno migliorato la nostra comprensione del MB, culminando in una definizione consensuale di quattro gruppi distinti: senza ali (WNT), riccio sonico (SHH), Gruppo 3 e Gruppo 4, che differiscono sia per caratteristiche molecolari che cliniche4,5 . A differenza dei gruppi SHH e WNT, nei tumori dei gruppi 3 e 4 non è stata identificata alcuna via di segnalazione comune che guida la malattia. Questi ultimi presentano la prognosi peggiore dei quattro sottogruppi e l'amplificazione o sovraespressione ricorrente di MYC è stata identificata come uno dei principali biomarcatori per questo gruppo di pazienti con MB ad alto rischio con scarsi risultati clinici4. La modesta comprensione dei meccanismi molecolari alla base della tumorigenesi nei MB del gruppo 3 e del gruppo 4 ha limitato lo sviluppo di terapie mirate. Per i pazienti a rischio moderato e alto, gli studi comprendono nuovi chemioterapici (pemeterxed e gemcitabina) dopo chemioterapia standard e radioterapia adattata al rischio. Per i pazienti con MB ricorrente e refrattario, due studi combinano l'uso di chemioterapici con agenti mirati come prexasertib (NCT04023669), un inibitore mirato di CHK1/2, e ribociclib (NCT01878617), un inibitore della chinasi ciclina-dipendente6. I trattamenti attuali comprendono la resezione del tumore, la radioterapia e la chemioterapia. Nonostante questa terapia multimodale aggressiva, circa il 30% dei pazienti muore di malattia, mentre i sopravvissuti soffrono di effetti collaterali a lungo termine dovuti ai trattamenti duri sul cervello in via di sviluppo7,8.

Ad oggi, diversi studi preclinici e clinici hanno indicato che gli inibitori del BET-bromodomain (BRD) (BETi) potrebbero essere considerati agenti di prossima generazione per il trattamento del MB4,6 guidato da MYC. Si tratta di piccole molecole che inibiscono specificamente le proteine ​​della famiglia BRD che contengono due bromodomini in grado di riconoscere residui di lisina acetilata nelle code degli istoni e reclutare fattori trascrizionali per promuovere la trascrizione genica mirata9. I loro inibitori prevengono l'interazione tra il bromodomain e il gruppo acetile, causando la downregulation di alcuni geni, incluso c-MYC10. JQ1 è stato il primo BETi ad essere sviluppato. Si tratta di una piccola molecola permeabile alle cellule che promuove la differenziazione e arresta la proliferazione nelle linee cellulari tumorali e in diversi modelli tumorali murini10,11,12,13,14. Nonostante la sua efficacia, JQ1 ha effetti di breve durata a causa della sua emivita di circa 1 ora, limitando notevolmente le possibilità di tradurre i risultati preclinici in benefici clinici11,14,15. OTX-015 (MK-8628) è un BETi sviluppato negli ultimi dieci anni che prende di mira BRD 2/3/416. OTX-015 è stato sintetizzato da (+)-JQ1 sostituendo l'estere tert-butile con una para-idrossiacetammide. Questo cambiamento strutturale ha comportato un miglioramento del profilo farmacocinetico17 (con un'emivita di 6 ore)16,18,19 che ha portato al suo utilizzo in diversi studi clinici tra cui il glioblastoma multiforme (GBM), il carcinoma della linea mediana NUT, il cancro al seno triplo negativo ( TNBC), cancro della prostata resistente alla castrazione, carcinoma duttale pancreatico e neoplasie ematologiche20. OTX-015 provoca una riduzione precoce, forte e duratura di MYC e le dosi attive non sono risultate tossiche in vivo16. Inoltre, nei modelli di xenotrapianto GBM è stato dimostrato che questo composto passa attraverso la barriera ematoencefalica e si lega preferenzialmente al tessuto canceroso, fornendo una forte base farmacologica per l'uso di OTX-015 nella terapia del tumore al cervello21. Inoltre, recentemente sono stati sviluppati profarmaci OTX-015 con attività antitumorale significativamente aumentata e tossicità ridotta22.